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颜真卿为琅琊颜氏后裔，北齐黄门侍郎颜之推的五代孙。父颜惟贞，任太子文学。真卿少年丧父，由母亲抚养长大。“少好儒学，恭孝自立。贫乏纸笔，以黄土扫墙，习学书字，攻楷书绝妙，词翰超伦”。开元二十二年（734年）进士，充当河西陇左军城覆屯交兵使，天宝二年（743年）前去洛阳访张旭。历任殿中侍御史、东都畿采访判官，转侍御史、武部员外郎。御史吉温出于私怨陷害御史中丞宋浑，颜真卿敢于诤言：“奈何以一时忿，欲危宋景后乎?”因遭到宰相杨国忠排斥，出任平原郡太守（今山东省平原县）。颜真卿估计到安禄山有可能谋反，一方面增修城池，集训兵士，囤积粮食，另一方面整日与宾客泛舟饮酒，以放松安禄山的疑心。
天宝十四年（755年），安禄山叛乱，河朔等地均被攻陷，独有平原坚守不降。颜真卿又联络各地起兵反抗，响应者十七郡，他被推为盟主，合兵三十万，致使安禄山不敢急攻潼关。但是其侄子颜季明和另二位名臣张巡与许远在安史之乱时被安禄山所俘，不屈而被杀。后肃宗即位，拜颜真卿为太子太师，封鲁郡公，因此人称“颜鲁公”。大历三年（768年）赴任抚州剌史。
德宗建中四年（783年），淮西李希烈兵叛，攻陷汝州（今河南临汝），宰相卢杞嫉恨颜真卿，向德宗说：“颜真卿三朝旧臣，忠直刚决，名重海内，人所信服，真其人也！”遂被派往招抚李希烈。颜真卿至汝州，宣读诏书，被贼兵团团包围。李希烈欣赏颜真卿，将颜真卿领入驿馆，逼颜真卿代己申冤，颜真卿不从。李希烈再派前汝州别驾李元平劝颜真卿投降，颜真卿反斥责元平。李希烈攻陷汴州，任命颜真卿担任宰相。颜真卿坚辞不受。李希烈派士兵在院中挖一大坑，扬言活埋他，真卿反而说：“生死已定，何必如此多端相辱侮！”希烈无他法，只得将他囚于蔡州龙兴寺。李希烈又用稻草燃火威胁真卿，扬言要烧死他。颜真卿反而自己扑向烈火。辛景臻见状，急忙拉住他。李希烈用尽各种办法皆不能使颜真卿屈服。真卿自度必死，乃作遗表，又自写墓志、祭文。
不久唐军反败为胜。李希烈之弟李希倩被唐廷处死，希烈大为恼怒，兴元元年八月三日（785年8月23日），派阉奴和部将辛景臻将真卿缢死于龙兴寺柏树下，终年七十七岁。嗣曹王李皋闻讯大哭。淮西叛乱平定后，贞元元年正月，陈仙奇派人护送颜真卿的灵柩回京，葬于京兆万年县颜氏祖坟。德宗诏文曰：“器质天资，公忠杰出，出入四朝，坚贞一志。”废朝五日，谥曰文忠。
颜真卿出生在家学传统的家庭，先辈中有不少古文字学家、书法家。颜真卿少时家贫缺纸笔，用笔醮黄土水在墙上练字。颜真卿书法初学褚遂良，后学张旭，50岁以后才形成刚劲、雄浑的显著风格。其书品与人品颇为贴合。宋人推崇颜真卿的人品，好学颜体。在苏轼、黄庭坚看来，颜真卿继承了王羲之的变法精神，是唐朝书法的改革家。
正楷端庄雄伟，气势开张；行书遒劲有力，人称“颜体”，与柳公权并称“颜柳”，有“颜筋柳骨”之誉。苏轼曾说：“诗至于杜子美，文至于韩退之，画至于吴道子，书至于颜鲁公，而古今之变，天下之能事尽矣。”